高级病理生理学知识进展及其应用 - (EPUB全文下载)

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书籍内容：

第一卷
第1章 概述
第2章 表观遗传现象与机制
第3章 表观遗传异常与人类疾病
第4章 表观遗传学研究策略与技术
第二卷
第5章 细胞因子的种类、特性和功能
第6章 细胞因子与肺部疾病
第7章 细胞因子与心血管疾病
第三卷
第8章 自由基概述
第9章 自由基与疾病
第10章 防治自由基相关疾病的措施
第四卷
第11章 肿瘤病因学
第12章 肿瘤发病学
第13章 肿瘤侵袭与转移
第14章 肿瘤诊断与防治的病理生理学基础
第五卷
第15章 代谢综合征的病因和机制
第16章 代谢综合征时机体功能与代谢变化
第17章 代谢综合征防治的病理生理学基础
第六卷
第18章 心功能不全的病因、诱因和分类
第19章 心功能不全时机体的代偿适应反应
第20章 心力衰竭的发生机制
第21章 心功能不全时临床表现的病理生理基础
第22章 心功能不全防治的病理生理基础
第七卷
第23章 概述
第24章 肝性脑病
第25章 肝肾综合征
第八卷
第26章 概述
第27章 急性肾衰竭
第28章 慢性肾衰竭
第29章 尿毒症
第九卷
第30章 概述
第31章 激素的概念、分类和作用机制
第32章 内分泌调节系统
第33章 内分泌疾病
第1章 概述
从DNA双螺旋结构的发现到描述遗传信息流向的“中心法则”，很长时间以来人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。近年来，科学家们发现了一些与“中心法则”相悖的遗传现象，例如同窝出生纯种小鼠的毛色不同；基因组完全相同的同卵双胞胎在性格、健康和对疾病的易感性上存在差异等。这类变异可以在DNA序列不变的情况下，使基因功能发生可遗传的变化，并最终导致表型的改变，故被称为“表观遗传变异（epigenetic variation）”。
表观遗传学（epigenetics）是研究表观遗传变异的遗传学分支学科。Epigenetics这一术语最早由生物学家C.h.Waddington在1942年定义为“研究基因与决定表型的基因产物之间的因果关系”，该定义在当时主要被应用于生物发育过程的研究。1975年，R.holliday对表观遗传学进行了更为准确的描述，即“表观遗传学研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变”。1996年，A.D.Riggs将表观遗传学进一步定义为“研究在有丝分裂及减数分裂过程中无法用DNA序列改变来解释的基因功能的可遗传性改变”。该定义有三个密切相关的含义：（1）是可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂能在细胞或个体世代间遗传；（2）可逆性的基因表达调节；（3）没有DNA序列的变化或不能用DNA序列变化来解释。广义上，DNA甲基化、组蛋白修饰、基因沉默、基因组印迹、染色质重塑、RNA剪接、RNA编辑、RNA干扰（RNA interference，RNAi）、X染色体失活（X-chromosome inactivation）和蛋白质剪接等均可归为“表观遗传”范畴。近年来，表观遗传学已成为许多生命学科的研究前沿，更是当今遗传学和基因研究的一个热点，具有重要的理论和实际意义。
经典遗传和表观遗传是一个事物（遗传）的两个方面，既相互区别又相互依存而构成一个整体。由此可认为基因组含有两类信息：遗传编码信息提供合成蛋白质的模板；而表观遗传信息则提供了何时、何地及以何种方式应用遗传信息的指令。基因组通过DNA精确地复制、转录和翻译，保证了遗传信息的稳定性和连续性。同时又通过表观遗传学机制，使基因组对各种内外环境条件作出反应，选择性地表达信息，最终形成遗传性状。可以说表观遗传学使复杂的生命体在具有稳定性的基础上，又具备了精确的反应性和强大的适应性。
生物系统正常功能的维持正是依赖于不同基因在多样的表观遗传修饰调控下开启或关闭。基因本身发生变异或调控模式发生异常，均可导致疾病的产生。与单基因疾病不同，在动脉粥样硬化、肿瘤、精神分裂症、糖尿病等常见多基因复杂性疾病的发病过程中，遗传因素并不起决定性作用，通常需要环境、营养等外界因素作用后才会发病。而这些外界因素正是通过对疾病相关遗传信息的表达进行表观调控来完成的。如肿瘤细胞往往存在整体基因组甲基化水平低、一些抑癌基因又被异常甲基化而沉默的现象；染色质修饰酶因为染色体转位形成融合蛋白而与一些人类白血病相关等。因此，从遗传学和表观遗传学两个方面进行研究有助于全面了解疾病的分子机制，对寻找更为有效的疾病诊断、预防方法及发现新的靶向性治疗药物都有重要意义。
第2章 表观遗传现象与机制
在过去的50年间，随着人们对真核基因表达调控分子机制研究的深入，表观遗传学的含义和研究内容也在不断更新。许多与经典孟德尔定律不相符的遗传方式和案例被重新认识和理解。目前发现的常见表观遗传现象包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、基因印迹、X染色体失活、RNA调控（RNA干扰等）、转座元件、副突变、位置斑效应、等位反式互补等。其中，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA更是主要的表观遗传调控机制。本节将对主要的表观遗传现象和机制作一简单介绍。
一、DNA甲基化
甲基化是基因组DNA的一种主要表观遗传修饰形式，通常是指在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的作用下，将甲基添加在DNA分子中的碱基上。作为调节基因组功能的重要手段，DNA甲基化（DNA methylation）在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中都起着重要作用。常见的DNA甲基化发生在DNA链上的胞嘧啶第5位碳原子上。胞嘧啶突出于DNA双螺旋并进入与DNA甲基转移酶DNMT结合部位的裂隙中。DNMT将S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）的甲基转移到胞嘧啶的5’位，形成5甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）。在脊椎动物中，CpG二核苷酸是DNA甲基化发生的主要位点。基因组中大约有60%~90%的CpG序列被甲基化。而大多数非甲基化的CpG常以成簇串联的形式存在于基因的5’端调控区段，这种 ............

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