猎药师：发现新药的人 - (EPUB全文下载)

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版权信息
书名:猎药师：发现新药的人
作者:[美]唐纳德·R.基尔希 [美]奥吉·奥加斯
译者:陶亮
ISBN:9787521702507
中信出版集团制作发行
版权所有•侵权必究
前言 在巴别塔图书馆中探寻
“通过这种艺术，你能思考23个字母的变体……”
豪尔赫·路易斯·博尔赫斯
（Jorge Luis Borges）
《巴别塔图书馆》
在史前时代的重重迷雾中，每个人都是猎药师。深受寄生虫困扰、浑身都是小毛病的祖先们会去咀嚼偶然发现的任何树根、树叶，希望那些植物恰好能减缓病痛，当然也要祈祷自己不会因此而丧命。纯粹依靠运气，新石器时代的人们发现了一些具有医用功效的物质，包括鸦片、酒精、蛇根草、杜松、乳香、茴香，还有桦木菌。
公元前3300年左右，一个饥寒交迫、身受重伤的人在意大利厄兹塔尔阿尔卑斯山脉的山峰间跌跌撞撞地走着，最终倒在了一条冰裂缝里。他在那里以冰冻的状态安静地躺了5000多年，直到1991年，徒步者们无意中发现了他的尸体。他们给尸体取了个名字，叫奥茨（Ötzi）。奥地利科学家融化了这具冰河时期的尸体，发现他的肠子感染了鞭虫。刚开始，科学家认为奥茨和他同时代的人被这种寄生虫感染后根本无计可施。然而随后的发现却推翻了科学家的想法。
奥茨的熊皮裹腿里有两块兽皮，每块兽皮里都包裹着白色的球状物体。这些奇怪的球状物体是桦木多孔菌的子实体，桦木菌具有抗菌止血的功效，其中含有能杀死鞭虫的油状物质。包裹在奥茨兽皮里的这些真菌很可能是世界上能找到的最早的医药。冰河时期的药物疗效并不好，但至少是有用的。5000年前的抗寄生虫药物（药理学家称其为“驱虫剂”）的存在让我想起我的博导曾说过的话：“如果你看到狗用两条后腿走路，你不会去关心它走得是不是优雅灵活，只会赞叹它居然能用两条腿走路！”
在奥茨身上发现的真菌阐明了人类猎药的一个简单真理：新石器时代的药方并非来自巧妙的创新或理性的探寻，石器时代并没有“乔布斯”式的大人物通过自己的远见卓识发明驱虫剂。相反，药物的发现纯粹只是靠运气，在近代科学发展起来以前，药物的发现完全依靠反复试错。
今天呢？辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、默克（Merck）等制药公司巨头花费几十亿美元打造了先进的药物研究实验室，你可能认为那些轰动一时的药物都是药物工程项目的产物，严密的科学论证和精心规划已经取代了反复试错的过程，然而事实并非如此。尽管大型制药公司付出了巨大努力，但21世纪猎药的主要技术跟5000年前并没什么两样：煞费苦心地从数量庞大的混合物中抽样做实验，希望能有一种是有效的。
在过去40多年的职业生涯中，作为一名猎药师的亲身经历告诉我，药物研发的过程可能迂回曲折，也可能完全是个意外，抑或既曲折又意外。职业猎药师就如同职业扑克玩家：掌握足够的知识和技巧，能在关键时刻扭转牌局，但永远摆脱不了牌的好坏对牌局的影响。
以“西罗莫司”（Rapamycin）为例。20世纪70年代，生物学家苏伦·塞加尔（Suren Sehgal）尝试为艾尔斯特制药公司（Ayerst Pharmaceuticals）研发一种新的药物，用于治疗常见的真菌感染，比如念珠菌性阴道炎和脚癣。在尝试了成千上万种化合物后，塞加尔发现了一种新的抗真菌化合物，这种化合物源自复活节岛上的一种土壤微生物。他根据这座遥远的太平洋小岛的土著语名字拉帕努伊（Rapa Nui），将该药命名为“西罗莫司”。
在动物身上进行试验后，塞加尔发现西罗莫司能消灭所有有害的真菌，但不幸的是，它也会抑制动物的免疫系统。免疫系统必须要和抗真菌的药互相配合才能治好感染，特别是真菌感染，但“西罗莫司”抑制免疫系统的副作用无法避免，因此艾尔斯特制药公司的高管决定放弃这种药。
但塞加尔不想放弃，他知道另一种抗真菌的化合物“环孢霉素”（Cyclosporine）被用于器官移植治疗过程。和西罗莫司一样，环孢霉素也会抑制免疫系统，但对于做完器官移植手术的病人来说它却是一种理想的药物，因为它能防止患者身体出现排异反应。塞加尔因此推断，西罗莫司可能也可以用作防排异的药物。
然而，艾尔斯特制药公司（当时已经与另一家制药公司合并，在这个行业，公司兼并是非常普遍的事）并没有免疫系统抑制方面的科研项目，新的管理团队对器官移植也不感兴趣，他们立刻否决了塞加尔的提议。但塞加尔经验丰富，他深知大型制药公司亘古不变的运作规律：高管经常换人，他需要做的就是等待时机。每当有新的管理团队上任，他都会提议将“西罗莫司”作为器官移植药物进行测试。
此种情况重复了三四次后，塞加尔的上司生气了，塞加尔为了一个毫无意义的小项目反复提出建议让老板不胜其烦，于是他被命令将“西罗莫司”的培养菌直接扔进高压灭菌器里灭掉。这样一来，这种微生物就会永远消失，塞加尔研发器官移植药物的梦想也会随之破灭，至少他的上司是这么认为的。塞加尔服从了上司的命令，但却把其中一份培养菌偷偷带回了家，冻在冰箱里，可能就放在了小牛排和豌豆之间。
塞加尔的孤注一掷终于有了回报。正如他所希望的那样，他的上司很快换了岗位，另一个管理团队接管了公司。塞加尔再一次提议将西罗莫司作为防排异反应的药物进行测试。这一次，新上司批准了这项一直被束之高阁的项目。塞加尔立刻把培养菌从冰箱里拿了出来，重新制成药物，在动物身上进行测试……成功了！然后又在人体进行测试……也成功了！1999年，距离塞加尔首次发现“西罗莫司”的25年后，这种抗真菌的药物最终被美国食品药品监督管理局（FDA）批准成为抑制免疫系统的药物。如今，“西罗莫司”是非常常用的防排异药物之一，也被用作冠状动脉支架的涂层以延长其使用寿命，但其最初的研发目的却是为了治疗运动员的脚气和酵母菌感染，不得不说这非常神奇。
但也许这完全是在意料之中的。在医药研发领域摸爬滚打多年后，我深知在这一领域，唯一能确定的事就是最后的研发成果与初始的设想常常大相径庭。我的绝大部分同事都毕业于一流的研究型学府，在配备了高科技设备的顶尖实验室工作，穷尽毕生精力研究各种生物活性分子，最终却一无所获，并没有发现任何能安全有 ............

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